Порушений механізм репарації ДНК ракових клітин збільшує їх радіаційну чутливість
Скорочення кінцевої дільниці хромосом в ракових клітинах шийки матки людини порушує сигналізацію репарації ДНК, підвищує чутливість кліт...
http://urps-notices.blogspot.com/2011/12/blog-post_19.html
Дослідники хотіли б бачити результати своїх лабораторних досліджень, що призводять до безпечнішої, ефективнішої комбінованої терапії у випадках трудно-виліковного дитячого раку мозку таких, як медулобластома та високоякісні види гліом. З цією метою вони починають лабораторні випробування на клітинах раку мозку.
"Діти з раком мозку мають не дуже багато варіантів, тому що прогрес у пошуку нових методів лікування за останні 30 років був достатньо обмеженим", сказав доктор наук Rachid Drissi головний дослідник у цьому дослідженні та дослідник у Відділенні онкології в Cincinnati Childrens. "Здатність зробити ракові клітини більш чутливими до радіації може дозволити лікарям використовувати нижчі дози опромінення, щоб зменшити побічні ефекти. У занадто багатьох дітей з раком мозку може розвинутися інвалідність, або вони вмирають від лікування."
Перед обробкою клітин іонізуючим випроміненням, вчені заблокували фермент теломерази, знайдений у більш ніж 90% ракових клітин, але ледве вловимий у більшості нормальних клітин людини. У ракових клітинах теломераза допомагає підтримувати довжину кінцевої дільниці хромосом, званої теломером. Це допомагає раковим клітинам нескінчено реплікуватись, рости і поширюватись.
"Розплітання" репарації ДНК
Знайдені у хромосомах як ракових, так і нормальних клітин теломери аналогічні пластиковим ковпачкам, які утримують кінці шнурку від розплітання. Теломери сприяють збереженню стабільності в ДНК клітин, що містять генетичний код. Це допомагає пояснити, чому клітини при наявності довгих теломерів виявляються більш стійкими до радіації.
У нормальних клітинах, у яких відсутній фермент теломераза, теломери стають коротшими щоразу після поділу клітини. Вони продовжують робити так доти, доки нормальні клітини припиняють ділитися, досягаючи стану, званого біологічним старінням. Якщо цей перший "стоп-сигнал" клітинного циклу пройдений, теломери клітини стають критично короткими і досягають другої точки зупинки, коли більшість клітин гинуть. У рідкісних випадках клітини проходять цей другий "стоп-сигнал" і виживають. Це виживання часто асоціюється з активацією теломерази і початком раку.
Це послужило підставою для проведення експериментів Drissi і його колег, які провели порівняння чутливості та живучості клітин до радіації в залежності від довжини теломер. Вони також контролювали відгук репарації ДНК в клітинах, дивлячись на конкретні біохімічні ознаки, які вказують чи працює система репарації.
Тести включали в себе нормальні людські клітини крайньої плоті - називаються фібробластами - і ракові клітини шийки матки людини. Вони піддавали клітини іонізуючому випроміненню і аналізували відгук процесу репарації ДНК по тому, як теломери ставали все коротшими. У ракових клітинах шийки матки дослідники заблокували фермент теломерази ще до променевої терапії, щоб спонукати теломери стати все коротшими.
І неракові клітини, що знаходились на останній стадії з коротшими теломерами, і ракові клітини з індуковано коротшіми теломерами були більш радіочутливими і загинули швидше.
Серед ракових клітин при збереженні довжини теломер, близько 10%, що отримали максимальну дозу радіації, що використовувалась у дослідженні (8 Гр), вижили. Жодна з ракових клітин з найкоротшіми теломерами не пережили такої дози.
Дослідники пояснюють, що ракові клітини стали більш радіочутливими тому, що матеріал усередині хромосом - називається хроматином - ущільнився по тому, як теломери стали коротшими. Ущільнений хроматин порушив біохімічну сигналізацію білку ATM (ataxiatelangeietasia mutated).
ATM є головним регулятором репарації ДНК і клітинного ділення. Він посилає сигнали активації іншим біохімічним структурам (H2AX, SMC1, NBS1 і p53), які сприяють прямому відновленню ДНК і збереженню генетичної стабільності. У ракових клітин із скороченими теломерами, ущільнений хроматин гальмував ATM сигналізацію для всіх біохімічних структур, пов'язаних з хроматином, що вивчалися у дослідженні. Це порушувало відгук репарації ДНК і підвищувало радіаційну чутливість.
Тестування клітини раку мозку
Дослідники в даний час випробують результати своїх досліджень на клітинах трудно-виліковних видів дитячого раку. Ці випробування починаються тоді, як лабораторія д-ра Drissi також починає корелятивні біологічні дослідження зразків пухлини з поточних клінічних випробувань. У цьому випробуванні проводиться оцінка скорочення теломер в результаті окремих терапевтичних процедур при лікуванні дитячого раку.
Джерело:
http://www.prnewswire.com/news-releases/cancer-cells-dna-repair-disrupted-to-increase-radiation-sensitivity-134832363.html
Див. також:
http://www.cincinnatichildrens.org
